來自iPS,更年輕化的間質幹細胞

在再生醫學中,間質幹細胞 (mesenchymal stem cells, MSCs) 的應用愈來愈廣泛,相關的臨床試驗更是在近幾年蓬勃發展。間質幹細胞的優勢非常多,包括容易取得、培養簡易、分化多元性、免疫抑制、較不受倫理爭議等等,然而,其最令人詬病的是,複製衰老,導致生命週期有限,也會影響其分化和增生的能力 [1, 2]。因此,許多科學家致力於如何減緩間質幹細胞的老化現象。有研究團隊宣稱藉由導入端粒酶反轉錄酶基因修飾間質幹細胞,能夠抑制複製衰老,進而延緩老化,但是這些外源基因可能導致惡性腫瘤的產生,因此並不適合用於臨床 [3, 4]。也有研究團隊提出 histone acetyltransferase 抑制劑和 rapamycin 可以避免複製衰老的現象。亦有研究團隊表示控制氧化壓力 (oxidative stress) 能夠降低間質幹細胞老化,譬如將細胞培養在缺氧環境下或者添加抗氧化劑 [5, 6]。

          2019年3月,德國研究團隊表示由誘導性多功能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPS cells) 衍生而來的間質幹細胞 (induced mesenchymal stem cells, iMSC) 具有年輕化的指標 [7]。根據轉錄組 (transcriptome) 實驗結果顯示,胚胎間質幹細胞 (fetal mesenchymal stem cell, fMSC),與成人間質幹細胞 (adult mesenchymal stem cell, aMSC) 相比,和胚胎幹細胞 (embryonic stem cell, ESC) 基因相似度較高。再者,iMSC 與 fMSC 的相似度也比 aMSC 高。此外,結果亦顯示 iMSC 和全能幹細胞有共同表現一些基因,而 fMSC 和 aMSC 卻沒有表現,因此這項結果被研究團隊視為 iMSC 具有年輕化的指標,也就是說 iMSC 可能有較延緩的複製衰老,能夠培養比較多代。

      在這個人口結構逐漸老化的時代,再生醫療與細胞治療可能成為疑難雜症的救星,而間質幹細胞又是目前臨床上最為常用的細胞來源。若是真的能夠解決間質幹細胞隨著代數增加而無法大量複製的問題,對於未來臨床上的應用會是一大突破。然而,因為 iPS 細胞的製作會用到幾個跟癌症有關的基因,雖然目前技術已經選擇較安全的基因來產生 iPS 細胞,但是於臨床應用方面,如果這些基因導致細胞生長失控,我們都無法保證會不會像導入外源基因一樣有惡性腫瘤的產生,所以安全性會是這項科技很重要的一環。

Reference:

  1. Park, J.S., et al., Increased caveolin-1, a cause for the declined adipogenic potential of senescent human mesenchymal stem cells. Mechanisms of Ageing and Development, 2005. 126(5): p. 551-559. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637404002982?via%3Dihub
  2. Turinetto, V., E. Vitale, and C. Giachino, Senescence in Human Mesenchymal Stem Cells: Functional Changes and Implications in Stem Cell-Based Therapy. International Journal of Molecular Sciences, 2016. 17(7). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4964536/
  3. Park, I.H., et al., Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors. Nature, 2008. 451(7175): p. 141-U1. https://www.nature.com/articles/nature06534
  4. Tang, H., et al., Dual expression of hTERT and VEGF prolongs life span and enhances angiogenic ability of aged BMSCs. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2013. 440(4): p. 502-508. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X13015349?via%3Dihub
  5. Gu, Z., et al., Rapamycin reverses the senescent phenotype and improves immunoregulation of mesenchymal stem cells from MRL/lpr mice and systemic lupus erythematosus patients through inhibition of the mTOR signaling pathway. Aging (Albany NY), 2016. 8(5): p. 1102-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4931856/
  6. Jung, J.W., et al., Histone deacetylase controls adult stem cell aging by balancing the expression of polycomb genes and jumonji domain containing 3. Cellular and Molecular Life Sciences, 2010. 67(7): p. 1165-1176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2835723/
  7. Spitzhorn, L.S., et al., Human iPSC-derived MSCs (iMSCs) from aged individuals acquire a rejuvenation signature. Stem Cell Research & Therapy, 2019. 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6423778/

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