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上週四 (8/29) 由日本大阪大學西田幸二 (Koji Nishida) 教授所帶領的團隊表示他們成功將誘導性多功能幹細胞 (induced pluripotent stem cell, iPSC) 所分化的角膜細胞移植入一名患有角膜上皮幹細胞缺乏症的女性,且術後該病患的視力改善許多 [1]。研究團隊將保存於京都大學的第三者iPSCs分化成角膜細胞,使其呈現薄膜片狀(約0.03至0.05 mm)後再植入該名患者的左眼,期望能繼續產生更多的角膜細胞。團隊宣稱移植的細胞中並不包含免疫細胞,因此產生排斥的可能性較低。術後病患的角膜由原本的混濁變為澄清透明,視力增加,使該名患者日常生活不會受阻礙,能從事看報紙、看書等活動。研究團隊相信這項移植手術的效果能夠維持長久,甚至到病患的一生,他們也會持續追蹤移植的效果及安全性,亦會確認細胞有無異常增生,進而產生腫瘤。該研究團隊表示今年會再進行第二例移植手術,明年也會實施第三、四例。2021年,會進行此臨床研究的整體評估。西田教授並期待在五年後能將此技術普及化。移植iPS細胞所生成的角膜是繼2014年移植視網膜色素上皮細胞治療老年黃斑部病變後對於視力最振奮人心的消息。一旦這項臨床研究、技術於安全性、效率、風險與效益中取得平衡,並成功普及化,對於許多視力低落或雙眼失明的患者絕對是重現光明的希望。Reference:https://www.japantimes.co.jp/news/2019/08/29/national/science-health/osaka-world-first-ips-corneal-transplant/#.XWzdspMzbL8
          常常說一笑傾城,人們致力於保持一口好牙,而亮白整齊的牙齒卻不是這麼容易維持。然而,最近有研究顯示間質幹細胞 (mesenchymal stem cell) 可能是修復牙齒損傷的新興治療方式 [1]。        一篇發表於〈Nature Communications〉的研究表示,他們發現一種新族群的間質幹細胞,臨近間質短暫增值細胞 (mesenchymal transit amplifying cell) 和 上皮幹細胞 (epithelial stem cell),在小鼠的門牙持續生長,也能形成牙本質 (dentin)。此研究也發現當此種細胞被活化後,會藉由基因Dlk1調控將訊息傳回母細胞來控制這種細胞的數量和分化。另外,亦發現在牙齒損傷修復中,基因Dlk1會促進幹細胞的活化以及組織再生。        未來,需要更多研究來探討間質幹細胞用於臨床治療牙齒疾病的應用性及可能性,也需要測試最適合的治療時機和最佳的治療劑量。不過,這項動物研究還是為治療蛀牙、牙粉碎注入一線新希望。Reference:https://www.nature.com/articles/s41467-019-11611-0 
        誘導性全能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 於2006年開始為人所知,這些由患者本身體細胞再編程 (reprogram) 的幹細胞,照理說應該會廣泛運用於臨床醫療及再生醫學。經過了十幾年,雖然科學家在此幹細胞的領域上連年精進,但是卻發現了一個匪夷所思的問題。研究發現由患者本身衍生而來的iPSCs移植至患部後卻免不了產生排斥現象,即使是移植至原本取得體細胞的組織。這個問題一直困擾著科學家,然而,最近一篇發表於〈Nature Biotechnology〉的文章顯示,造成排斥的原因可能來自細胞內的能量工廠—粒線體 (mitochondrion) [1]。        在細胞中,粒線體是一個特別的存在,它有自己的基因編碼,可以自行複製DNA,也能夠自己生產部分所需的蛋白質。根據這篇研究,一、兩個粒線體基因突變就能引發免疫排斥。研究團隊選擇的捐贈者與被捐贈者有一個粒線體基因變異。捐贈者的體細胞經過編程,形成iPSCs後再放大培養,三或六個月後,將被捐贈者的免疫細胞與捐贈者的粒線體蛋白質片段共培養,發現其會引起免疫排斥。即便是利用自己的體細胞所產生的iPSCs,也會因為粒線體在複製DNA的過程中並不會對複製錯誤的鹼基對進行修復,所以基因突變的粒線體會不斷被放大增生,進而導致免疫排斥的產生。        雖然iPSCs會經過粒線體的變異而產生排斥現象,但是這並不代表iPSCs完全無法被使用。科學家可以在編程iPSCs之前,先進行篩選,盡量選擇相似的粒線體基因結構,且在放大的過程中,也要隨時監控突變的產生。除此之外,科學家也可以利用CRISPR的技術讓這些幹細胞能夠倖免於免疫細胞的攻擊 [2]。Reference:https://www.nature.com/articles/s41587-019-0227-7https://www.nature.com/articles/s41587-019-0016-3
       隨著飲食的精緻化以及久坐的生活型態,第二型糖尿病的罹患人口大幅增加。時至今日,能為發展出有效至於糖尿病的療法,大多建議以控制飲食和注射胰島素來減緩病情。90%以上的糖尿病罹患者屬於第二型糖尿病。第二型糖尿病的成因主要分為兩種。第一種為,分泌之胰島素數量不夠或是品質不佳,無法有效控制血糖維持在正常範圍。第二種為,胰島素的目標細胞(譬如肝臟、肌肉等)對其產生阻抗作用 (insulin resistance)。         在先前的動物實驗中,研究顯示移植間質幹細胞 (mesenchymal stem cells, MSCs) 可以降低受損的胰島𝛽細胞死亡以及促進前驅細胞分化成胰島素分泌細胞 [1-3]。亦有研究指出在第二型糖尿病,移植 MSC 能夠改善葡萄糖耐受性以及代謝平衡 [4]。於研究第二型糖尿病的臨床試驗中,顯示注射由華通氏膠 (Wharton’s jelly) 取得的 MSC 至靜脈以及胰島中能夠顯著地改善胰島𝛽細胞的能力且沒有明顯的副作用 [5]。此外,也有臨床試驗指出移植由脂肪取得的 MSC (adipose-derived MSC) 能夠改善代謝平衡 [6]。         MSC 容易取得及培養,因此被視為幹細胞臨床應用的新星。目前能需要完整的臨床試驗證明移植 MSC 至糖尿病患者體內能夠有效治療糖尿病,且沒有顯著的副作用。如若有突破性的研究成果,這項技術和發展會使得治癒糖尿病的希望無窮。 Reference : Cao, M., et al., Adipose-derived mesenchymal stem cells improve glucose homeostasis in high-fat diet-induced obese mice. Stem Cell Res Ther, 2015. 6: p. …
        日本政府在今年三月放寬培養含有人類細胞的動物胚胎的相關規定,同意可培養超過14天(原用意是避免胚胎成形)以及於代孕子宮內植入「人獸嵌合體胚胎」 (human–animal chimaeras),但仍然禁止將人獸嵌合體胚胎植入人類子宮中 [1]。七月底,日本政府同意進行由 Hiromitsu Nakauchi帶領的東京大學與史丹佛大學研究團隊的實驗規劃,此項研究的目標為在動物體內產生由人類細胞組成的器官,最終能夠移植至人類體中,以解決移植器官嚴重缺乏之問題 [2]。研究內容為將人類誘導性多功能幹細胞 (iPSC) 分別植入小鼠、大鼠的受精卵中,培養成「人獸嵌合體胚胎」,在移植入代孕豬隻的子宮內。這項計畫受到相當大的關注與質疑,於動物體內植入人類細胞會產生許多技術上與倫理上的問題。然而,Nakauchi教授表示他會將此計畫以緩慢的步調進行,且並不會讓混種胚胎形成個體,以確保實驗之安全性及合理性。        2017年,Nakauchi 教授於《Nature》發表一篇有關跨物種器官形成的文章 [3]。其研究內容為透過種間囊胚互補 (interspecies blastocyst complementation) 讓由小鼠體細胞產生的iPSC在大鼠體內生成與大鼠胰臟一樣大的小鼠胰臟 (pancreata)。主要流程為在剔除與胰臟發展有關基因的大鼠囊胚中植入小鼠的iPSCs,注射回大鼠體中,以產生由小鼠細胞組成的胰臟;將胰臟中的胰島分離出來後,注入糖尿病小鼠當中,以評估其生成的胰島素對於血糖的調控。過程中研究團隊發現,雖然胰臟屬於小鼠細胞,但周圍的輔助細胞,譬如內皮細胞,屬於大鼠細胞,因此為了避免急性免疫反應,在移植當下以及後五天均注射免疫抑制劑。根據結果,注射此胰腺的糖尿病小鼠能夠持續將血糖維持在正常的範圍,且後續並沒有產生免疫排斥及抑制的情形。        這項挑戰倫理道德的研究,受到極大關注。許多科學家提出質疑,人類與其他動物的基因距離遙遠,人類細胞在注射到動物體內,有可能在極短時間內就被宿主胚胎消滅。亦有科學家提出疑慮,注射之人類細胞是否會跑到動物腦中發展,使得產生具有人類意識的動物。再加上在實驗過程中有風險產生包含人獸基因的個體。因此,這項研究上需要更多評估以及完整計畫,如何在最小風險內為人類創造最大福祉。Reference:https://www.japantimes.co.jp/news/2019/03/05/national/science-health/japan-relaxes-rules-ips-cell-research-potentially-paving-way-growth-human-organs-animals/#.XUowTpMzbL8https://www.nature.com/articles/d41586-019-02275-3Yamaguchi, T., et al., Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature, 2017. 542(7640): p. 191-196.https://www.nature.com/articles/nature21070#treatment-of-diabetic-mice-with-mouser-islets