科普 Popular science

間質幹細胞治療蛀牙?

          常常說一笑傾城,人們致力於保持一口好牙,而亮白整齊的牙齒卻不是這麼容易維持。然而,最近有研究顯示間質幹細胞 (mesenchymal stem cell) 可能是修復牙齒損傷的新興治療方式 [1]。         一篇發表於〈Nature Communications〉的研究表示,他們發現一種新族群的間質幹細胞,臨近間質短暫增值細胞 (mesenchymal transit amplifying cell) 和 上皮幹細胞 (epithelial stem cell),在小鼠的門牙持續生長,也能形成牙本質 (dentin)。此研究也發現當此種細胞被活化後,會藉由基因Dlk1調控將訊息傳回母細胞來控制這種細胞的數量和分化。另外,亦發現在牙齒損傷修復中,基因Dlk1會促進幹細胞的活化以及組織再生。         未來,需要更多研究來探討間質幹細胞用於臨床治療牙齒疾病的應用性及可能性,也需要測試最適合的治療時機和最佳的治療劑量。不過,這項動物研究還是為治療蛀牙、牙粉碎注入一線新希望。 Reference: https://www.nature.com/articles/s41467-019-11611-0  

自體iPSCs也會引發免疫反應?

        誘導性全能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 於2006年開始為人所知,這些由患者本身體細胞再編程 (reprogram) 的幹細胞,照理說應該會廣泛運用於臨床醫療及再生醫學。經過了十幾年,雖然科學家在此幹細胞的領域上連年精進,但是卻發現了一個匪夷所思的問題。研究發現由患者本身衍生而來的iPSCs移植至患部後卻免不了產生排斥現象,即使是移植至原本取得體細胞的組織。這個問題一直困擾著科學家,然而,最近一篇發表於〈Nature Biotechnology〉的文章顯示,造成排斥的原因可能來自細胞內的能量工廠—粒線體 (mitochondrion) [1]。         在細胞中,粒線體是一個特別的存在,它有自己的基因編碼,可以自行複製DNA,也能夠自己生產部分所需的蛋白質。根據這篇研究,一、兩個粒線體基因突變就能引發免疫排斥。研究團隊選擇的捐贈者與被捐贈者有一個粒線體基因變異。捐贈者的體細胞經過編程,形成iPSCs後再放大培養,三或六個月後,將被捐贈者的免疫細胞與捐贈者的粒線體蛋白質片段共培養,發現其會引起免疫排斥。即便是利用自己的體細胞所產生的iPSCs,也會因為粒線體在複製DNA的過程中並不會對複製錯誤的鹼基對進行修復,所以基因突變的粒線體會不斷被放大增生,進而導致免疫排斥的產生。         雖然iPSCs會經過粒線體的變異而產生排斥現象,但是這並不代表iPSCs完全無法被使用。科學家可以在編程iPSCs之前,先進行篩選,盡量選擇相似的粒線體基因結構,且在放大的過程中,也要隨時監控突變的產生。除此之外,科學家也可以利用CRISPR的技術讓這些幹細胞能夠倖免於免疫細胞的攻擊 [2]。 Reference: https://www.nature.com/articles/s41587-019-0227-7 https://www.nature.com/articles/s41587-019-0016-3

糖尿病或許再也不會沒藥醫,間質幹細胞治療糖尿病的希望

       隨著飲食的精緻化以及久坐的生活型態,第二型糖尿病的罹患人口大幅增加。時至今日,能為發展出有效至於糖尿病的療法,大多建議以控制飲食和注射胰島素來減緩病情。90%以上的糖尿病罹患者屬於第二型糖尿病。第二型糖尿病的成因主要分為兩種。第一種為,分泌之胰島素數量不夠或是品質不佳,無法有效控制血糖維持在正常範圍。第二種為,胰島素的目標細胞(譬如肝臟、肌肉等)對其產生阻抗作用 (insulin resistance)。         在先前的動物實驗中,研究顯示移植間質幹細胞 (mesenchymal stem cells, MSCs) 可以降低受損的胰島𝛽細胞死亡以及促進前驅細胞分化成胰島素分泌細胞 [1-3]。亦有研究指出在第二型糖尿病,移植 MSC 能夠改善葡萄糖耐受性以及代謝平衡 [4]。於研究第二型糖尿病的臨床試驗中,顯示注射由華通氏膠 (Wharton’s jelly) 取得的 MSC 至靜脈以及胰島中能夠顯著地改善胰島𝛽細胞的能力且沒有明顯的副作用 [5]。此外,也有臨床試驗指出移植由脂肪取得的 MSC (adipose-derived MSC) 能夠改善代謝平衡 [6]。         MSC 容易取得及培養,因此被視為幹細胞臨床應用的新星。目前能需要完整的臨床試驗證明移植 MSC 至糖尿病患者體內能夠有效治療糖尿病,且沒有顯著的副作用。如若有突破性的研究成果,這項技術和發展會使得治癒糖尿病的希望無窮。 Reference : Cao, M., et al., Adipose-derived mesenchymal stem cells improve glucose homeostasis in high-fat diet-induced obese mice. Stem Cell Res Ther, …

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日本同意「人獸嵌合體」實驗!試圖利用代孕方式培育人類器官

        日本政府在今年三月放寬培養含有人類細胞的動物胚胎的相關規定,同意可培養超過14天(原用意是避免胚胎成形)以及於代孕子宮內植入「人獸嵌合體胚胎」 (human–animal chimaeras),但仍然禁止將人獸嵌合體胚胎植入人類子宮中 [1]。七月底,日本政府同意進行由 Hiromitsu Nakauchi帶領的東京大學與史丹佛大學研究團隊的實驗規劃,此項研究的目標為在動物體內產生由人類細胞組成的器官,最終能夠移植至人類體中,以解決移植器官嚴重缺乏之問題 [2]。研究內容為將人類誘導性多功能幹細胞 (iPSC) 分別植入小鼠、大鼠的受精卵中,培養成「人獸嵌合體胚胎」,在移植入代孕豬隻的子宮內。這項計畫受到相當大的關注與質疑,於動物體內植入人類細胞會產生許多技術上與倫理上的問題。然而,Nakauchi教授表示他會將此計畫以緩慢的步調進行,且並不會讓混種胚胎形成個體,以確保實驗之安全性及合理性。         2017年,Nakauchi 教授於《Nature》發表一篇有關跨物種器官形成的文章 [3]。其研究內容為透過種間囊胚互補 (interspecies blastocyst complementation) 讓由小鼠體細胞產生的iPSC在大鼠體內生成與大鼠胰臟一樣大的小鼠胰臟 (pancreata)。主要流程為在剔除與胰臟發展有關基因的大鼠囊胚中植入小鼠的iPSCs,注射回大鼠體中,以產生由小鼠細胞組成的胰臟;將胰臟中的胰島分離出來後,注入糖尿病小鼠當中,以評估其生成的胰島素對於血糖的調控。過程中研究團隊發現,雖然胰臟屬於小鼠細胞,但周圍的輔助細胞,譬如內皮細胞,屬於大鼠細胞,因此為了避免急性免疫反應,在移植當下以及後五天均注射免疫抑制劑。根據結果,注射此胰腺的糖尿病小鼠能夠持續將血糖維持在正常的範圍,且後續並沒有產生免疫排斥及抑制的情形。         這項挑戰倫理道德的研究,受到極大關注。許多科學家提出質疑,人類與其他動物的基因距離遙遠,人類細胞在注射到動物體內,有可能在極短時間內就被宿主胚胎消滅。亦有科學家提出疑慮,注射之人類細胞是否會跑到動物腦中發展,使得產生具有人類意識的動物。再加上在實驗過程中有風險產生包含人獸基因的個體。因此,這項研究上需要更多評估以及完整計畫,如何在最小風險內為人類創造最大福祉。 Reference: https://www.japantimes.co.jp/news/2019/03/05/national/science-health/japan-relaxes-rules-ips-cell-research-potentially-paving-way-growth-human-organs-animals/#.XUowTpMzbL8 https://www.nature.com/articles/d41586-019-02275-3 Yamaguchi, T., et al., Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature, 2017. 542(7640): p. 191-196. https://www.nature.com/articles/nature21070#treatment-of-diabetic-mice-with-mouser-islets

來自iPS,更年輕化的間質幹細胞

在再生醫學中,間質幹細胞 (mesenchymal stem cells, MSCs) 的應用愈來愈廣泛,相關的臨床試驗更是在近幾年蓬勃發展。間質幹細胞的優勢非常多,包括容易取得、培養簡易、分化多元性、免疫抑制、較不受倫理爭議等等,然而,其最令人詬病的是,複製衰老,導致生命週期有限,也會影響其分化和增生的能力 [1, 2]。因此,許多科學家致力於如何減緩間質幹細胞的老化現象。有研究團隊宣稱藉由導入端粒酶反轉錄酶基因修飾間質幹細胞,能夠抑制複製衰老,進而延緩老化,但是這些外源基因可能導致惡性腫瘤的產生,因此並不適合用於臨床 [3, 4]。也有研究團隊提出 histone acetyltransferase 抑制劑和 rapamycin 可以避免複製衰老的現象。亦有研究團隊表示控制氧化壓力 (oxidative stress) 能夠降低間質幹細胞老化,譬如將細胞培養在缺氧環境下或者添加抗氧化劑 [5, 6]。           2019年3月,德國研究團隊表示由誘導性多功能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPS cells) 衍生而來的間質幹細胞 (induced mesenchymal stem cells, iMSC) 具有年輕化的指標 [7]。根據轉錄組 (transcriptome) 實驗結果顯示,胚胎間質幹細胞 (fetal mesenchymal stem cell, fMSC),與成人間質幹細胞 (adult mesenchymal stem cell, aMSC) 相比,和胚胎幹細胞 (embryonic stem cell, ESC) 基因相似度較高。再者,iMSC …

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iPS細胞治療癌症,在美國進行臨床第一期試驗

癌症是第二大致死疾病,僅次於心臟疾病。免疫細胞與癌症息息相關,其中自然殺手細胞 (natural killer cells, NK cells) 被認為可能具有抗癌作用。因此, Dan Kaufman 研究團隊宣稱能夠利用誘導性多功能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPS cells) 大量製造分化 NK 細胞,以供臨床使用,而這些 NK 細胞能夠攻擊癌細胞且不被免疫系統排斥 [1]。大致過程為首先於無血清、無滋養層的培養基中大量培養 iPS 細胞,再利用 spin embryoid body 的方法分化造血前驅細胞 (hematopoietic progenitor cells),之後將造血前驅細胞置於含有 NK 細胞誘導因子的培養基中,使其分化成 NK 細胞。經過一系列的臨床前試驗,包含於體外實驗及老鼠動物實驗中發現這些由 iPS 細胞分化而來的 NK 細胞能夠有效殺死癌細胞 [2]。 美國 FDA 於去年 (2018) 11月首度核准 Kaufman 博士與 Fate Therapeutics 公司進行第一期臨床試驗,使用 iPS 細胞發展而來的 NK 細胞進行免疫治療,期望能治癒實體癌。此項試驗於今年 (2019) …

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間質幹細胞用於治療表皮溶解水皰症,即將進行臨床試驗

JCR Pharmaceuticals Co. 於今年 (2019) 三月提出以 TEMCELL (一種異體骨髓間質幹細胞)治療表皮溶解水皰症 (Epidermolysis Bullosa, EB) 的臨床試驗要求 [1]。TEMCELL是一個在日本上市的異體細胞藥物,用於治療急性移植物對抗宿主疾病 (acute graft-versus-host disease, aGvHD)。表皮溶解水皰症是一種罕見的遺傳疾病,患者的皮膚異常脆弱,稍微摩擦就可能破皮而形成水皰或血皰。根據 DEBRA International 估計,美國目前有25000人患有 EB,而當今並沒有有效治癒的方法 [2]。 2016年,大阪大學醫學部附屬醫院執行一項研究者自行發起臨床試驗案 (JR-031EB),將 TEMCELL 以皮下注射的方式注入 EB 患者體內,試驗結果顯示其具有未來性、治癒性 [3]。因此,日本厚生勞動省給予 TEMCELL 孤兒藥的資格認定,期望其有機會能治癒 EB 這個罕見疾病。此外, JCR 亦表示公司有計劃發展出靜脈注射的 TEMCELL。 Reference: http://www.jcrpharm.co.jp/wp2/wp-content/uploads/2019/03/bb7310ec604bda0bab23e953660fc63e.pdf https://www.debra.org/itwonthurttowatch Rashidghamat, E., et al., Mesenchymal stem cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa: prospects and clinical …

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植入異體 iPS 分化的視網膜細胞,用於治療老年黃斑部病變顯示具有安全性

2014年,日本研究團隊將患有老年黃斑變性之病人的皮膚細胞培養成誘導性多功能幹細胞 (induced pluripotent stem cell, iPS cell),經轉化成視網膜色素上皮細胞 (retinal pigment epithelial cell, RPE cell) 後移植入患者眼部 [1]。雖然此技術對於再生醫療是一大突破,但是其高額的費用以及需要耗費過多時間培養自體 iPS 細胞,讓人對此技術望之卻步。因此,有研究團隊開發利用異體 iPS 細胞植入患者體內,而這些異體 iPS 細胞則來自具有較低免疫排斥之人類白血球抗原 (human leukocyte antigens, HLA) 的健康人類。2017年,神戶市立醫療中心以及日本理化學研究所成功將異體 iPS 細胞轉化成的 RPE 細胞植入五位患者體內 [2]。2018年,研究團隊指出一名患者,術後產生視網膜腫大之現象,研究團隊解釋其為手術併發症而非排斥現象。2019年四月,該研究團隊宣稱五位接受移植的患者均表現良好 [3]。其中一名接受治療的患者,因產生排斥而造成視網膜液體增加,但是經過給予類固醇治療後,排斥情形得以控制;其餘四名患者均維持良好的視覺靈敏度,且一名患者甚至增加視力。此臨床試驗結果顯示這個低免疫排斥的異體 iPS 細胞所分化出來的RPE具有安全性,且相對於自體 iPS 細胞,其價格較低廉且快速,因異體 iPS細胞可立即進行培養不需等待重新建立iPS,但異體來源細胞仍有一定程度的排斥性,仍須審慎評估其使用對象與範圍。 Reference: Mandai, M., et al., Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. New England Journal of Medicine, …

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利用「基改病毒」治療「超級細菌」感染症

相信大家都知道基因改造食物,那你聽過「基因改造病毒」嗎? 根據最新發表於《自然醫學》(Nature Medicine) 的文章,研究人員成功運用「基因改造」的噬菌體 (bacteriophage)(以細菌為宿主的病毒)治療一名十五歲患有囊狀纖維化的「超級細菌」膿瘍分枝桿菌 (Mycobacterium abscessus) 感染者 [1]。超級細菌 (Superbugs) 是指具有抗藥性的細菌,無法使用一般抗生素殺死。 研究人員在超過10,000種噬菌體的資料庫中,篩選出3種對於該細菌具有致死性的噬菌體,並且將這些噬菌體基改成對該細菌更有專一性及致命性。研究團隊為患者每日靜脈注射兩次三種噬菌體混合的療法,且塗抹於患者皮膚表面受傷處。根據報導,治療六週後,患者體內的感染幾乎被消滅,且沒有任何副作用 [2]。 研究團隊說,還需要更多研究來證明基改病毒的功效以及這些病毒是否能安全地被使用於臨床。再者,可能需要設計出能夠適用於所有人類的基改病毒,因為噬菌體通常只對特定一種或幾種的細菌品種有效,而人類可能被不同品種的細菌感染,所以對一病患有效的基改病毒不一定對另一個病患有效。此外,如何使基改病毒在細菌體內不斷複製也是待解決的問題。儘管如此,我們可以確定的是,未來基因改造病毒有機會治療許多無法被處理的感染,讓那些面臨生死關頭的患者能有痊癒的希望。   Reference:   Dedrick, R.M., et al., Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med, 2019. 25(5): p. 730-733. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0437-z https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/05/08/719650709/genetically-modified-viruses-help-save-a-patient-with-a-superbug-infection  

間質幹細胞治療創傷性腦損傷,於第二期臨床試驗中展現顯著效果

        SanBio Co. 於今年四月在美國神經外科協會年會講述其SB623細胞用於創傷性腦損傷 (traumatic brain injury, TBI) 的第二期臨床試驗結果 [1,2]。SB623細胞,是一群經過改良的成人骨髓間質幹細胞 (bone marrow-derived mesenchymal stem cells) ,其可分泌神經滋養因子用於保護神經細胞。此臨床試驗收案61名受試者,均為罹患TBI至少12個月且受傷部位能被MRI確認,其中15名於腦部受傷處周圍利用立體定位方法被注射2.5×106細胞,15名被注射5×106細胞,16名被注射10×106細胞,另有16名控制組 [3]。根據結果顯示,注射不同SB623細胞數量的受試者的手腳運動功能均得到改善,且與控制組有顯著差異。在這些組別當中,被注射五百萬個SB623細胞的受試者改善幅度最大。雖然所有的受試者都有產生頭痛的問題,但九成的案例被排除與注射SB623細胞有關,且沒有其他明顯的副作用。         目前並沒有有效治療腦部神經受損的方法,大多建議病患以休養、自我復原為主。由此第二期臨床試驗結果,注射SB623細胞對於腦損傷有極大改善,且並沒有安全上的疑慮,在治療腦損傷上,是一大突破。然而,異體來源的細胞仍可能具有未知的排斥性,治療前尚須審慎評估使用對象與該細胞的相符程度與可適用的範圍。 Reference: https://ssl4.eir-parts.net/doc/4592/tdnet/1692928/00.pdf https://www.net-presentations.com/4592/20190419/sec2_eng/ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02416492?term=Stemtra&rank=1